心臟再生醫學獲得重要突破！近日，在北京大學分子醫學南京轉化研究院新藥研發平臺的助力下，北京大學未來技術學院熊敬維教授課題組研究發現，5個化學小分子的聯合使用可促進成年大鼠心臟再生并且對心肌梗塞有良好的治療作用。此項研究成果已在4月7日在線發表于Cell Stem Cell雜志。這也意味著心臟再生醫學再跨一大步，心肌梗塞患者迎來了福音。

突破！5個小分子組合 讓心臟再生醫學邁一大步

       心血管疾病是威脅人類健康的頭號殺手，其中急性心?？蓪е滦募〖毎罅克劳?，而剩余的心肌再生能力有限，最終導致心臟纖維化和心力衰竭。據悉，目前臨床上治療心衰的方法只能部分緩解心?；颊叩陌Y狀，無法從根本上解決心梗后心肌細胞大量丟失，所以業界對心臟再生醫學寄予厚望。

       熊敬維教授介紹，近年來，隨著各種新技術的加持，心臟再生醫學也取得比較大的發展?；?、小核酸等可以遞送到心肌梗塞的大小動物里，誘導哺乳動物心肌細胞增殖，雖然也有一定的治療效果，但遞送系統存在很大挑戰，而且由于無法控制劑量，效率低、易引起心律失常，不能滿足臨床轉化需求。

       對于攻克這一重大難題，熊敬維脈絡清晰。他在此前的研究中發現，斑馬魚和乳鼠的心臟損傷后主要通過誘導心肌細胞增殖實現原位心臟再生，但是成年哺乳動物心肌細胞增殖率非常低，導致心臟損傷后不能再生。因此，提高成年哺乳動物內源性心肌細胞的增殖對心臟再生至關重要。

    “能不能找到一些小分子，讓原位心臟心肌細胞再生？”在熊敬維看來，這樣就可以解決成年哺乳動物心臟損傷后無法再生的問題，于是他帶領課題組首先利用雙熒光細胞周期報告系統以及一套高通量篩選系統，從化學小分子文庫中篩選出13個能有效誘導心肌細胞進入細胞周期的小分子，并最終篩選出了小分子組合5SM，可以成功誘導心肌細胞增殖和分裂！這也是首次在國際上發現促進心臟原位再生的全化學小分子組合。

堅持！歷時6年磨一劍 闖過重重難關終見彩虹

       熊敬維介紹，這個小分子組合5SM分別是鹽酸去氧腎上腺素（α-adrenergic receptor激動劑）、巴瑞克替尼（JAK抑制劑）、去氫駱駝蓬堿（DRYK抑制劑）、VO-Ohpictrihydrate（PTEN抑制劑）和AZD3965（MCT1抑制劑），可成功誘導成年大、小鼠和人的心肌細胞增殖和分裂，可顯著改善成年大鼠心梗后的心臟功能，減少心臟纖維化面積。這揭示了心臟再生領域新的細胞和分子機制，為臨床轉化提供了新的候選小分子藥物及新技術。

      沒有人能隨隨便便成功，這句話被熊敬維課題組詮釋得淋漓盡致。“13”和“5”看似簡單的數字背后，卻是常人難以想象的付出和努力。僅僅從龐大的化學小分子文庫中篩選出13個能有效誘導心肌細胞進入細胞周期的小分子，就用了兩年！最終找到“硬核”的5個小分子組合，前后更是歷時6年。用熊敬維的話來說，整個過程很漫長，“也是翻越了好幾座大山，終于迎來了光明。”

       熊敬維的學生鄭麗霞是課題組的一員，她日復一日重復做實驗、翻閱文獻、與導師熊敬維探討，一周7天基本全泡在實驗室，每天工作10小時以上，甚至中秋節也不例外……對她而言，路遇三大坎，坎坎難過也要過。

       當篩選出13個單分子時，課題組是興奮的，然而隨即他們發現單個小分子基本不能誘導心肌細胞胞質分裂。在一番沮喪之后，他們嘗試將單個小分子組合后驗證其藥效，這13個單分子組合的工作量是巨大的，因此他們嘗試先進行兩兩組合，驗證小分子之間的相互作用并結合數學模型預測促增殖效果最佳的小分子組合，進而結合體內、體外實驗驗證小分子組合的促增殖效果，并不斷調整體內給藥方式以達到最佳藥效，最終又攻克分子機制這一關，于風雨見彩虹。

執著！放棄海外高薪工作 回國實現馬拉松式超越

       怎樣能夠讓哺乳動物的心臟再生，這是熊敬維在年輕時就一直在考慮也致力于去實現的問題。在美國待了16年的他，先后在美國Mount Sinai 醫學院擔任小鼠發育遺傳學博士后、哈佛大學麻省總醫院擔任斑馬魚發育遺傳學博士后以及哈佛大學醫學院講師、助理教授和實驗室主任。2008年10月回國，成為北京大學分子醫學研究所心血管發育實驗室主任、研究員。

    “我一直想自己做科研，去做一些原創性的東西。”為此，熊敬維先后兩次放棄諾華等知名生物醫藥公司的高薪工作。他覺得，整個科研的道路并不是那么平淡，需要放棄一些東西，尋找一個平衡，“你要挑戰難的東西，就要花多的時間，即使面臨可能的失敗。”

       科研之路是漫長且孤獨的，熊敬維始終篤定：可能很艱難，但做成的可能性還是有的。于是，他也一直勉勵課題組的成員“困難一定有，但找尋解決辦法是關鍵。”他語重心長地說，歷時6年，自己是馬拉松式去超越。

強基！研發平臺助力 5-8年有望用于臨床

       熊敬維一直秉持一種理念，要把基礎研究轉化為產品，進而服務社會、服務病患。歸國后，他一直在找新技術，找新的突破點推進心臟再生。隨后，迎來了天時、地利、人和：北大設立了高通量篩選平臺、成立了北大未來技術學院分子醫學研究所。三年前，程和平院士帶隊走訪了中國10多個頂尖城市，最終將項目落戶到南京江北新區生物醫藥谷。

     “做藥物研發，這里是一個很好的平臺，發展空間很大，而且這里給了我們很大的支持。”熊敬維說，在北京大學分子醫學南京轉化研究院，他還孵化成立兩家公司，忻佑康醫藥科技（南京）有限公司和潤輯生物科技有限公司，分別進行相關小分子藥物和分子診斷產品研發。“生物醫藥谷公共服務平臺是我們前期研發的基礎，我們很有幸能夠有這個平臺，我們也有義務把我們事情做好。”

       據悉，北京大學未來技術學院博士研究生杜建勇（已經畢業）和鄭麗霞為文章共同第一作者，北京大學熊敬維教授和雷曉光教授以及復旦大學趙世民教授為共同通訊作者。中科院遺傳發育所屠強研究員和楊航、同濟大學魏珂教授和馮夢穎、復旦大學楊萬潔、北京大學朱小君副研究員、高芃博士、郭富生、白林鷺、王子豪等對本文做出了重要貢獻。該工作得到科技部“發育編程及其代謝調節”重點專項、國家自然科學基金委重點項目、阿斯利康（中國）、北京大學分子醫學南京轉化研究院等的大力支持。

     “新藥研發比較漫長，希望2-3年里做完臨床前的實驗，5-8年有望實現臨床用藥。”熊敬維如是說。

來源 | 藥谷原創