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深度挖掘助力新發現 | 南京腦觀象臺數據工廠助力解碼孤獨癥小鼠社交行為缺陷的神經機制

  • 分類:研究院新聞
  • 作者:
  • 來源:泮橋智匯編輯部
  • 發布時間:2022-09-07
  • 訪問量:603

【概要描述】近日,軍事醫學研究院吳海濤團隊、北京大學未來技術學院陳良怡團隊、北京大學前沿交叉學科研究院張玨團隊聯合在?Science Advances?期刊發表題為?Encoding of Social Novelty by Sparse GABAergic Neural Ensembles in the Prelimbic Cortex?的研究論文,該工作綜合利用動物行為學、行為依賴神經元活性操控、靶向特定神經元基因編輯及第二代微型化雙光子顯微鏡,并通過南京腦觀象臺的數據工廠LeapBrain助力科學發現,揭示了孤獨癥模型小鼠“喜新厭舊”行為缺陷背后的神經機制。

深度挖掘助力新發現 | 南京腦觀象臺數據工廠助力解碼孤獨癥小鼠社交行為缺陷的神經機制

【概要描述】近日,軍事醫學研究院吳海濤團隊、北京大學未來技術學院陳良怡團隊、北京大學前沿交叉學科研究院張玨團隊聯合在?Science Advances?期刊發表題為?Encoding of Social Novelty by Sparse GABAergic Neural Ensembles in the Prelimbic Cortex?的研究論文,該工作綜合利用動物行為學、行為依賴神經元活性操控、靶向特定神經元基因編輯及第二代微型化雙光子顯微鏡,并通過南京腦觀象臺的數據工廠LeapBrain助力科學發現,揭示了孤獨癥模型小鼠“喜新厭舊”行為缺陷背后的神經機制。

  • 分類:研究院新聞
  • 作者:
  • 來源:泮橋智匯編輯部
  • 發布時間:2022-09-07
  • 訪問量:603
詳情

       近日,軍事醫學研究院吳海濤團隊、北京大學未來技術學院陳良怡團隊、北京大學前沿交叉學科研究院張玨團隊聯合在 Science Advances 期刊發表題為 Encoding of Social Novelty by Sparse GABAergic Neural Ensembles in the Prelimbic Cortex 的研究論文,該工作綜合利用動物行為學、行為依賴神經元活性操控、靶向特定神經元基因編輯及第二代微型化雙光子顯微鏡,并通過南京腦觀象臺的數據工廠LeapBrain助力科學發現,揭示了孤獨癥模型小鼠“喜新厭舊”行為缺陷背后的神經機制。

論文上線截圖

 

       社交行為是在人類社會和個體中廣泛存在的一種現象,對個體生存和人類社會繁衍至關重要。“喜新厭舊”似乎是絕大多數生物個體行為的本性,與陌生個體互動帶來的新鮮感往往能給生活增添更多的驚喜。然而,由于存在不同程度的社交功能障礙,孤獨癥癥譜系障礙(Autism spectrum disorder, ASD)患者往往不能體會到結識新朋友的快樂,也難以和陌生人進行正常的人際交往。那么,ASD患者腦內到底何種神經功能紊亂導致其產生社交行為缺陷的呢?針對該問題,研究團隊以MECP2轉基因(MECP2-TG)孤獨癥模型小鼠為研究對象,展開了一系列深入探索。

 

       研究團隊分別讓頭戴微型化雙光子顯微鏡的野生型小鼠(WT)和孤獨癥模型小鼠(MECP2-TG)在兩箱行為學箱中自由探索,在小鼠進行社交探索行為的同時采集前額葉前邊緣皮質(Prelimbic cortex, PrL)神經元鈣熒光信號。行為箱兩側分別放有一只“陌生”小鼠(New)和一只“熟悉”小鼠(Old)。通過數據工廠LeapBrain的計算,研究人員完成了小鼠運動軌跡的精準識別,并在自動生成的統計結果中發現,正常小鼠在社交上的確存在“喜新厭舊”樣行為特點,然而孤獨癥小鼠則存在上述社交行為的顯著缺陷(圖1)

 

圖1.WT小鼠和MECP2-TG小鼠的社交行為學熱圖

 

       先前研究[1,2]認為,內側前額葉PrL腦區編碼和社交活動相關的多種行為信息。然而,目前有關PrL腦區是如何編碼不同類型社交對象信息的仍不甚明了。在PrL海量神經元群落中,到底哪些神經元編碼了社交行為?又是哪些神經元編碼了社交新穎性識別?在通過數據工廠LeapBrain建立的對圖像數據進行預處理(運動矯正、去噪音等)、識別目標細胞胞體、提取鈣信號、動物行為識別標注以及信號分析等一系列分析方法對神經元鈣信號進行處理后,發現抑制性中間神經元表現出高度同步的群體興奮特點,社交行為發生時中間神經元激活比例、鈣信號與行為的相關系數以及行為起止前后鈣信號幅度變化均顯著高于興奮性錐體神經元,這提示相較于錐體神經元,中間神經元與社交行為更加密切(圖2)

 

圖2.相比于錐體神經元,前邊緣皮質(PrL)中間神經元深度參與社交行為編碼

 

       既然中間神經元更加深度地參與了社交行為,且孤獨癥小鼠存在喜新厭舊行為缺陷,故推測其中是否存在著不同亞型的神經元集群編碼著特定“陌生”或“熟悉”社交對象信息,且在孤獨癥小鼠中存在編碼缺陷。LeapBrain提供的神經元胞體識別和功能群落發掘算法證實了這一推測,借助WT和MECP2-TG孤獨癥模型小鼠,首次發現了在小鼠PrL腦區內存在稀疏分布、特定響應“陌生”或“熟悉”小鼠社交偏好的抑制性中間神經元集群,分別將其命名為NewPNs(圖2B)和OldPNs(圖2C),它們就像區分不同社交對象的“指示燈”,會在遇到特定“陌生”或“熟悉”社交對象小鼠時特異性激活。

 

圖3.鑒定“陌生”和“熟悉”小鼠社交偏好特異性響應神經元,揭示其在MECP2-TG小鼠中的功能缺陷

 

       獨特的偏好響應模式引起了研究團隊的興趣。為了詳細刻畫神經元響應時的信號特點,研究人員進一步利用LeapBrain的鈣信號定量分析范式,實現了對偏好響應神經元的激活概率、最大上升幅度、達峰時間、功能連接強度等多種動力學特征和復雜網絡參數的自動計算和統計。同與“陌生”對象社交相比,與“熟悉”對象進行社交更能引起野生型小鼠OldPNs較之于NewPNs更加強烈的激活,這兩種不同的細胞集群可通過“蹺蹺板”式協同增強效應,特異性調控小鼠的“喜新厭舊”行為。而孤獨癥模型小鼠OldPNs動力學卻明顯失去“熟悉”對象特異性激活的動力學特征,處理“熟悉”社交對象時效率顯著減弱,導致其無法區分不同社交對象之間的差別,進而引發“喜新厭舊”樣社交行為缺陷。

 

圖4.社交偏好特異性響應神經元集群鈣信號動力學分析結果示意圖

 

       上述結果表明,在小鼠PrL腦區內存在一群稀疏分布的中間神經元集群,分別負責編碼社交行為中的“熟悉”和“陌生”等不同社交對象信息。在MECP2-TG孤獨癥模型小鼠中,上述特異性編碼不同社交對象的神經集群出現了顯著的功能異常,最終導致了社交行為缺陷。為了驗證神經元損傷和行為缺陷的因果性,研究人員借助CRISPR-Cas9基因編輯技術,在MECP2-TG小鼠PrL腦區中間神經元內特異性去除外源性MECP2轉基因后,可顯著挽救孤獨癥小鼠“喜新厭舊”樣缺陷表型。同時,得益于LeapBrain的標準化處理范式,研究人員很快復現了動力學分析結果,并發現MECP2-TG小鼠中NewPNs和OldPNs對“熟悉”小鼠社交探索行為的響應效率得到顯著提升,進一步證明了社交行為同相關神經集群活動之間的強因果關系 (圖5)。

 

圖5. MECP2-TG小鼠PrL腦區抑制性中間神經元內靶向特異性去除外源性MECP2轉基因,可顯著挽救孤獨癥模型小鼠“喜新厭舊”樣行為缺陷

 

       綜上所述,該研究借助南京腦觀象臺自主研發的數據工廠LeapBrain,不僅深入解析了小鼠“喜新厭舊”社交行為的皮層神經元編碼機制,也為靶向干預前額葉皮層特異類型神經元,治療孤獨癥等神經精神疾病患者的社交行為障礙提供了寶貴線索。

 

 

南京腦觀象臺數據工廠 LeapBrain

       南京腦觀象臺自主研發的數據工廠LeapBrain提供的高精準度小鼠自動追蹤、視頻抖動矯正、神經元胞體甄別等常用功能,大大縮短了實驗數據預處理時間,提高了數據質檢效率,使研究人員真正能夠將精力集中在潛在規律的發現與總結;LeapBrain插件化與工序化的靈活設計將新的神經科學數據分析范式不斷總結和引入,大大降低了探索求證的門檻。研究人員通過自由選配分析范式,便可得到相應的假設檢驗依據統計結果,并能夠通過可視化提示找到進一步的分析線索與鑰匙。此外,LeapBrain規范化的數據與算法管理模式,研究工作中用到的所有數據、算法以及參數使用均可溯源。探索過程的重要結果能夠一鍵復現,極大提高了數據驅動和假設驅動的規律發現可靠性,為神經科學研究提供了難得的工廠級高效數據處理分析平臺。

 

參考文獻:

[1] Murugan, Malavika, et al. "Combined social and spatial coding in a descending projection from the prefrontal cortex." Cell 171.7 (2017): 1663-1677.

[2] Huang, Wen-Chin, et al. "Social behavior is modulated by valence-encoding mPFC-amygdala sub-circuitry." Cell reports 32.2 (2020): 107899.

 

文章來源:泮橋智匯編輯部

 

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